Warum Menschen mit Down-Syndrom seltener an Krebs erkranken

Boston – Das zusätzliche Chromosom 21 ist nicht nur für die zahlreichen Handicaps beim Down-Syndrom verantwortlich. Einige der dort lokalisierten Gene erklären nach einer Studie in Nature (2009; doi:10.1038/nature08062) auch, warum Menschen mit Down-Syndrom seltener an Krebs erkranken. Die Forscher könnten auf neue Ansätze zur Therapie von Krebserkrankungen gestoßen sein.

Die Krebssterblichkeit von Menschen mit Morbus Down liegt bei unter 10 Prozent der Gesamtbevölkerung, was Forscher keinesfalls (nur) auf die geringere Lebenserwartung der Betroffenen zurückführen. Sie vermuten, dass eines oder mehrere der derzeit bekannten 231 Gene auf dem Chromosom 21 das Krebswachstum blockiert.

Dieser Idee war bereits der US-Forscher Judah Folkman nachgegangen. Folkman hatte 1971 die Antiangiogenese-Hypothese aufgestellt, wonach maligne Tumoren auf die Bildung von Blutgefäßen angewiesen sind (was Jahrzehnte später zur Entwicklung von Antiangiogenese-Wirkstoffen wie Bevacizumab führte). Folkman postulierte, dass auf dem Chromosom 21 ein Gen vorhanden sein müsste, dass eine antiangiogenetische Wirkung hat.

Er vermutete sie später in dem Gen für das Protein Endostatin, einem Fragment von Kollagen 18. Seine Nachfolger am Children's Hospital Boston haben jetzt die These Folkmans bestätigt, wenn auch bei zwei anderen Genen.

Die Gruppe um Sandra Ryeom berichtet, dass eine Extrakopie des Gens Dscr1 ausreicht, um bei Mäusen und in menschlichen Zellkulturen die Angiogenese zu hemmen. Sie können außerdem zeigen, dass das Genprodukt, das Protein DSCR1, im Gewebe von Menschen mit Down-Syndrom und in einem Mäusemodell der Erkrankung erhöht ist.

Weitere Experimente deckten den Wirkungsmechanismus auf: Das Protein DSCR1 hemmt die Signalwirkung von VEGF (vascular endothelial growth factor). Dieses auch von Tumoren gebildete Protein regt die Bildung neuer Blutgefäße an, womit die Tumoren ihren steigenden Blutbedarf sicherstellen. An einem Mäusemodell können die Forscher zeigen, dass die Endothelzellen vermindert auf VEGF reagieren, wenn die Mäuse mit einer zusätzlichen Kopie von Dscr1 ausgestattet werden. Den gleichen Effekt hatte eine zusätzliche Kopie von Dyrk1a, das ebenfalls die Reaktion der Endothelien auf VEGF beeinflusst.

Beide Gene scheinen, wie die Forscher weiter herausfanden, die VEGF-Signale innerhalb der Zellen auf ähnliche Weise zu steuern: Beide hemmen den Calcineurin-Stoffwechselweg. Dieses Wirkprinzip ist in der Medizin bekannt. Calcineurin-Inhibitoren (Tacrolimus oder Pimecrolimus) werden als Immunsuppressiva eingesetzt, was eher mit einem erhöhten Krebsrisiko einhergeht. Ryeom glaubt allerdings, dass DSCR1 und DYRK1A nicht wie Tacrolimus oder Pimecrolimus die T-Zellen hemmen, sondern selektiv auf die Endothelien wirken.

Ohne Calcineurin wurde in den Laborexperimenten jedenfalls die Signalwirkung von VEGF um die Hälfte gemindert, berichten Ryeom und Mitarbeiter. Diese These konnten sie mit einer der ersten Stammzellinien überprüfen, die aus Hautzellen von Menschen mit Down-Syndrom gewonnen wurden. Normalerweise bilden die induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS-Zellen) spontan Teratome, die von neu gebildeten Blutgefäßen durchdrungen sind.

Nicht so bei Menschen mit Down-Syndrom: Die von diesen Patienten gewonnenen iPS-Zellen bilden zwar auch Teratome, doch die Gefäßneubildung bleibt aus. Die Endothelien zeigen kleine Knospen, aus denen aber keine Blutgefäße hervorgehen, berichten die Forscher.

Die antiangiogenetische Hypothese steht demnach auf einem sicheren experimentellen Fundament. Der nächste Schritt besteht darin, die Erkenntnisse in eine medizinische Therapie umzusetzen. Sie könnte in Hemmstoffen bestehen, die selektiv DSCR1 oder DYRK1A angreifen. Möglich bleibt, dass unter den 231 Genen noch weitere gefunden werden, die das Krebswachstum hemmen.

Quelle:© rme/aerzteblatt.de vom 22. Mai 2009